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Der Körper hält seine Abwehrtruppen strikt unter Kontrolle, um Autoimmunkrankheiten zu verhindern

In unserem Körper laufen rund um die Uhr die so genannten Dendritischen Zellen Patrouille und suchen nach Hinweisen für Tumore oder Infektionen. Sobald sie fündig werden, aktivieren sie die Killer-T-Zellen und leiten damit die Immunabwehr ein. Forscher der Universität Bonn haben nun zusammen mit Kollegen an den Universitäten Düsseldorf, Hamburg, Utah (USA) und Melbourne (Australien) entdeckt, wie dies genau geschieht. Ihre Ergebnisse könnten unter anderem zur Entwicklung besserer Impfstoffe genutzt werden. Sie erscheinen in der kommenden Ausgabe der Fachzeitschrift Nature Immunology (doi: 10.1038/ni.1848). 

Einer der wichtigsten Abwehrmechanismen gegen Viren, Bakterien und Krebszellen sind die zytotoxischen T-Zellen. Sie können infizierte Körperzellen oder auch Krebszellen zerstören. Daher werden sie auch Killer-T-Zellen genannt.

Die Killer-T-Zellen sind normalerweise inaktiv. Das ist auch wichtig: Ansonsten könnten unerwünschte Autoimmunerkrankungen wie Diabetes mellitus oder Multiple Sklerose die Folge sein. Aktiviert werden sie durch die so genannten dendritischen Zellen. Diese patrouillieren kontinuierlich durch den Körper und suchen dort nach Hinweisen für Tumore oder Infektionen. Werden sie fündig - beispielsweise bei einer Virusinfektion -, tragen sie diese Information in die Lymphknoten.

Der Körper verfügt über viele Millionen verschiedener Killer-T-Zellen. Bei einer Infektion müssen es die dendritischen Zellen schaffen, nur die passenden davon in Angriffsbereitschaft zu versetzen. Diese teilen sich dann vieltausendfach und schwärmen aus, um nach dem Krankheitserreger zu suchen und ihn zu bekämpfen. Dies muss sehr schnell vor sich gehen, weil Viren sich extrem rasch vermehren. 

"Duftspur" für die Killerzellen

Bislang war unklar, wie die Patrouille-Läufer so rasch die passenden Killerzellen alarmieren können. "Wir haben nun herausgefunden, dass dabei zwei weitere T-Zell-Typen eine wichtige Rolle spielen", erklärt Professor Dr. Christian Kurts von den Instituten für Molekulare Medizin und Experimentelle Immunologie der Uni Bonn.

Die Rede ist von den so genannten T-Helferzellen sowie den natürlichen Killer-T-Zellen (NKT-Zellen). Sie erkennen augenscheinlich, wenn eine dendritische Zelle Informationen über Viren oder Tumoren besitzt. Als Reaktion produzieren sie bestimmte Botenstoffe, so genannte Chemokine. Killer-T-Zellen folgen diesen Botenstoffen wie ein Hund einer Fährte. Sie finden so zielsicher diejenigen dendritischen Zellen, die ihnen sagen können, wo sich ein Virus oder eine Tumorzelle versteckt. "Die Killer-T-Zellen müssen also nicht nach dem Zufallsprinzip alle dendritischen Zellen des Körpers inspizieren", betont Verena Semmling, die diese Studie im Rahmen Ihrer Promotionsarbeit bei Prof. Kurts durchgeführt hat. "So können sie viel schneller aktiviert werden."

Immunsystem sucht den Konsens

Zusätzlich hat dieses Zusammenspiel verschiedener Immunzellen den Vorteil, dass es Autoimmunerkrankungen vermeiden kann: Die dendritische Zelle kann Killer-T-Zellen nur dann anlocken, wenn entweder T-Helferzellen oder NKT-Zellen ebenfalls ein Gefahrsignal erkannt haben. Die dendritische Zelle holt also eine zweite Meinung ein, bevor sie die Immunabwehr in Marsch setzt. Das funktioniert ganz besonders gut, wenn sowohl die T-Helferzellen als auch die NKT-Zellen zustimmen. Wenn also die dendritische Zelle noch eine dritte Bestätigung erhält, dann kann sie Killer-T-Zellen besonders gut aktivieren.

"Die Klärung dieser Mechanismen ist nicht nur von grundlagenwissenschaftlichem Interesse", betont Professor Dr. Irmgard Förster vom Institut für Umweltmedizinische Forschung an der Uni Düsseldorf. "Wenn wir verstehen, wie Immunzellen miteinander kommunizieren, können wir dieses Wissen nutzen, um Impfstoffe zu verbessern. So zeigen die vorliegenden Befunde, dass Impfstoffe besser funktionieren sollten, wenn sie auch T-Helferzellen und NKT-Zellen aktivieren."

Die jetzt publizierten Arbeiten wurden im Rahmen des an der Uni Bonn angesiedelten Sonderforschungsbereiches 704 durchgeführt. Die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) fördert darin die Erforschung der Immunabwehr.

 Quelle: Pressemitteilung der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn vom 28. Februar 2010

Viele Zivilisationserkrankungen, z.B. Rheuma und Multiple Sklerose, sind Autoimmunerkrankungen, bei denen sich das Immunsystem gegen eigene Körperzellen richtet und diese zerstört. Im gesunden Menschen werden solche Autoimmunkrankheiten weitgehend durch zentrale Selektions- und Toleranzmechanismen im Knochenmark und Thymus unterdrückt, bei denen die Lymphozyten "gecheckt" und dann stillgelegt oder abgetötet werden.

Trotzdem entweichen noch viele auto-reaktive Lymphozyten in den Körper, die Autoimmunerkrankungen hervorrufen können. Diese werden durch Anergie- oder Toleranz-Induktion, die eine Form der peripheren Toleranzmechanismen darstellt, entschärft. Dabei werden die Proliferation, die Synthese von Lymphokinen oder Antikörpern von Lymhozyten unterbunden. Mechanismen dafür sind z.B schwache Aktivierungssignale. Interessanterweise führt das zu einer "Unempfindlichkeit" der Lymphozyten gegenüber späterer Aktivierung durch Antigene. Demgegenüber führen zu starke Aktivierungssignale oft zum Tod der Lymphozyten durch Apoptose (den "programmierten" Zelltod). Ein weiterer Mechanismus der Toleranz-Induktion ist vor einigen Jahren mit der Entdeckung der regulatorischen T-Zellen (Treg-Zellen) beschrieben worden. Sie produzieren kaum Lymphokine, sondern können über direkte Kontakte die Aktivität von Lymphozyten dämpfen und dadurch Autoimmunerkrankungen unterdrücken.

Unsere Arbeitsgruppe in Würzburg interessiert seit Jahren, wie die Funktionsweise des Immunsystems durch Transkriptionsfaktoren reguliert wird. Das sind Kernproteine, die die Aktivität von Genen steuern. Dabei haben wir uns auf die sog. NFAT (für "Nuclear Factor of Activated T Cell")-Faktoren konzentriert. Grund dafür war, dass diese Faktoren für das Immunsystem sehr wichtig sind: wird ihre Aktivität – z.B. durch Cyclosporin A – gehemmt, ist das Immunsystem lahm gelegt. Die Anwendung von Cyclosporin A war ein Durchbruch in der Transplantationsmedizin und rettete Tausenden von Patienten das Leben. Man kann somit sagen, dass die Hemmung der NFAT-Faktoren ihnen ein neues Leben schenkte!

Gemeinsam mit dem Labor von Prof. Edgar Schmitt am Institut für Immunologie der Universität Mainz konnten wir zeigen, dass die Faktoren NFATc2 und c3 maßgeblich an der Toleranzinduktion durch regulatorische T-Zellen beteiligt sind. Interessanterweise ist auch von einer anderen Arbeitsgruppe NFATc2 als ein Faktor beschrieben worden, der an der Anergie- und Toleranz-Induktion von T-Zellen beteiligt ist. Das ist jedoch nur eine Facette der Rolle von NFAT-Faktoren. Im Gegensatz zu NFATc2 wird die Synthese des Faktors NFATc1 nach Stimulierung der Lymphozyten enorm verstärkt. Dabei wird eine kürzere Form des NFATc1-Faktors, NFATc1/aA genannt, gebildet. Diese Induktion fehlt in Treg-Zellen, und sie wird durch diese in normalen T-Zellen unterdrückt. Gleichfalls wird NFATc1 in anergischen T-Zellen nicht induziert. Das heißt mit anderen Worten: ein NFAT-Faktor, NFATc2, ist an der Anergie-Induktion maßgeblich beteiligt, ein anderer, NFATc1, wird in anergen Zellen unterdrückt.

Somit stellt sich die Frage, ob NFATc1 die Anergie von Lymphozyten "brechen" kann. Vieles spricht dafür! Vor allem neuere Daten unseres Labors, die durch die Untersuchung von B-Zellen aus sog. konditionellen NFATc1-ko-Mäusen erhalten wurden. Das sind Mäuse, in denen nur in B-Zellen das NFATc1-Gen ausgeschaltet wurde. Diese NFATc1-/- B-Zellen zeigen eine herabgesetzte Proliferation und gesteigerte Apoptose, und sie können T-Zellen anergisieren, d.h. ihre Proliferation hemmen und die Interleukin 2-Synthese der T-Zellen herabsetzen. Aus diesen und weiteren Befunden schließen wir, dass NFATc1 für die Immunabwehr außerordentlich wichtig ist. So könnte die Entwicklung von Medikamenten, die die Induktion von NFATc1/aA selektiv hemmen, einen gleichen Segen wie die Anwendung von Cyclosporin A darstellen. Solche Medikamente würden nicht – wie Cyclosporin A – das Immunsystem komplett lahm legen, sondern vor allem die Aktivität von auto-reaktiven Lymphozyten und damit die Entstehung von Autoimmunerkrankungen hemmen.

Die Wilhelm Sander-Stiftung förderte dieses Forschungsprojekt über vier Jahre mit über 450.000 Euro.
Stiftungszweck der Stiftung ist die medizinische Forschung, insbesondere Projekte im Rahmen der Krebsbekämpfung. Seit Gründung der Stiftung wurden dabei insgesamt über 190 Mio. Euro für die Forschungsförderung in Deutschland und der Schweiz bewilligt. Die Stiftung geht aus dem Nachlass des gleichnamigen Unternehmers hervor, der 1973 verstorben ist.

Weitere Informationen zur Stiftung: http://www.wilhelm-sander-stiftung.de

Quelle: Pressemitteilung der Wilhelm Sander-Stiftung vom 17. Februar 2010, veröffentlicht beim Informationsdienst Wissenschaft – www.idw-online.de