Positiv Leben Blog

Das Robert-Koch-Institut hat mit dem 01. Juni 2010 die Deutsch-Österreichischen Leitlinien zur antiretroviralen Therapie der HIV-1-Infektion auf seiner Internetseite bereitgestellt. Aus diesem Grunde möchte ich Euch an dieser Stelle darüber informieren:

Diese Empfehlungen beruhen auf randomisierten kontrollierten Studien mit klinischen Endpunkten, randomisierten kontrollierten Studien mit Labormarkern als Endpunkten, Kohortenstudien und weiteren klinischen, pathophysiologischen und pharmakologischen Daten sowie der Meinung von Experten. Aufgrund der guten Korrelation zwischen den Surrogatmarkern HIV-RNA und CD4+-T-Lymphozytenzahl mit klinischen Endpunkten werden Zulassungsstudien in der Regel unter Verwendung dieser Surrogatmarker durchgeführt. Die Empfehlungen und der Begriff "HIV-Infektion" beziehen sich im Folgenden ausschließlich auf die Infektion mit HIV-1. Zur HIV-2-Infektion werden gesonderte Leitlinien erarbeitet.

Ziel der antiretroviralen Therapie (ART) ist es, durch die Hemmung der HIV-Replikation infektionsbedingte Symptome zu unterdrücken, die Krankheitsprogression zu vermindern, eine Rekonstitution der zellulären Immunität zu erreichen und die chronische Immunaktivierung mit ihren resultierenden Entzündungsprozessen zu reduzieren. Die Prognose HIV-infizierter Patienten hat sich durch die ART erheblich verbessert. Bereits eine Senkung der Plasmavirämie um 0,6 bis 2 log10 vermindert Morbidität und Mortalität. Nur eine hohe antivirale Aktivität der Kombinationstherapie und eine Reduktion der Viruslast auf 20-50 RNA-Kopien/ml können jedoch Resistenzentwicklung und konsekutives Therapieversagen nachhaltig verhindern. Dabei ist die zuverlässige Einnahme der Medikation wesentlich für den Therapieerfolg.

Die entsprechenden Leitlinien könnt Ihr beim Robert-Koch-Institut unter dem folgenden Link einsehen:

Deutsch-Österreichische Leitlinien zur antiretroviralen Therapie der HIV-1-Infektion (Stand 04.03.2010)

Diese Leitlinien umfassen folgende Inhalte:

1. Deutsch-österreichische Leitlinien zur antiretroviralen Therapie der HIV-1-Infektion
2. HIV-Therapie
3. Verlaufskontrollen und Management der Therapie
4. Medikamenteninteraktionen
5. Offenlegung von Interessenkonflikten
6. Literaturangaben

Quelle: Veröffentlichung des Robert Koch Instituts vom 01. Juni 2010

Warum vermehrt oder versteckt sich HIV-1 in bestimmten Immunzellen besser als in anderen? Gibt es nätürliche Schutzmechanismen auf Immunzellen, die beeinflussen, wie sich HIV in den Zellen vermehrt? In ihrer aktuellen Studie konnten Wissenschaftler des Heinrich-Pette-Instituts in Hamburg und der Universität Ulm eine wichtige Antwort auf diese Fragen finden. Das zelluläre Eiweiß Tetherin ist eine zentrale Barriere, die beeinflusst in welchen Immunzellen sich HIV-1 vermehren kann und somit den HIV-Zelltropismus lenkt. Das berichten die Forscher jetzt in ihrer Publikation im online-Fachjournal Retrovirology (M. Schindler et al; Retrovirology 2110, 7:1, doi:10.1186/1742-4690-7-1).

“Im letzten Jahr konnten wir bereits einen Faktor identifizieren, der für die optimale Anpassung von HIV-1 an den Menschen wichtig ist und so zur AIDS-Pandemie beitragen konnte. Es ist das virale Eiweiß Vpu, das verschiedene Schutzmechanismen des menschlichen Immunsystems überwinden kann”, erklärt Michael Schindler vom Heinrich-Pette-Institut. Seit langem wird jedoch kontrovers diskutiert, in welche Immunzellen sich HIV-Erreger im Krankheitsverlauf zurückziehen können und wie sie z.B. im Körper die Blut-Hirn-Schranke überwinden können. Die Wissenschaftler interessiert vor allem, welche zellulären und viralen Faktoren für diesen HIV-Zelltropismus verantwortlich sind.

Für die aktuelle Studie untersuchten Schindler und seine Kollegen primäre Immunzellen – also Zellen, die direkt aus menschlichen Blut- und Gewebeproben gewonnen wurden. Neben voll funktionsfähigem HIV-1 wurde außerdem eine Virusmutante verwendet, die einen Defekt im Vpu-Gen hat. Dieser Defekt hat zur Folge, dass die Virusmutante einen wichtigen Schutzmechanismus auf Immunzellen gegen HIV-1, die so genannte Tetherin-Barriere, nicht optimal überwinden kann. Dieses Tetherin-Eiweiß wirkt auf den Immunzellen wie ein Klebstoff, der Virusnachkommen zurückhält, so dass sie nicht freigesetzt werden können.

“Jetzt zeigen wir zum ersten Mal, dass die Unterdrückung der Tetherin-Barriere durch Vpu in primären Immunzellen tatsächlich eine zentrale Rolle spielt”, fasst Michael Schindler zusammen. Die Virus-Mutante konnte diese Barriere auf Makrophagen, den “Fresszellen” des Immunsystems, nicht überwinden. Der Grund: Makrophagen erzeugen hohe Mengen Tetherin und können deswegen nur durch HIV-1 Stämme mit voll funktionsfähigem Vpu infiziert werden. Im Gegensatz dazu ließen sich primäre T-Zellen jedoch auch durch den HIV-1 Stamm mit einem Defekt in Vpu infizieren und setzten große Mengen neuer Virusnachkommen frei. “Das liegt daran, dass T-Zellen nur wenig Tetherin auf ihrer Zellmembran tragen und diese Barriere somit auch durch die Vpu-Mutanten überwunden werden kann”, erklärt Schindler. Die Fähigkeit von Vpu, die Tetherin-Barriere auf verschiedenen Zelltypen zu überwinden, ist somit eine wichtige Determinante für den HIV-1 Zelltropismus.

Aktuelle Publikation:
Vpu serine 52 dependent counteraction of tetherin is required for HIV-1 replication in macrophages, but not in ex vivo human lymphoid tissue
Michael Schindler , Devi Rajan , Carina Banning , Peter Wimmer , Herwig Koppensteiner , Alicja Iwanski , Anke Specht , Daniel Sauter , Thomas Dobner and Frank Kirchhoff
Retrovirology 2010, 7:1doi:10.1186/1742-4690-7-1

Quelle: Pressemitteilung des Heinrich-Pette-Instituts für Experimentelle Virologie und Immunologie an der Universität Hamburg (HPI) vom 04. Februar 2010, veröffentlicht beim Informationsdienst Wissenschaft – www.idw-online.de

Am 20. Dezember 2007 erteilte die Europäische Kommission dem Unternehmen Merck Sharp & Dohme Limited eine Genehmigung für das Inverkehrbringen von Isentress in der gesamten Europäischen Union. Isentress wurde dabei “unter Auflagen” zugelassen. Dies bedeutet, dass weitere Nachweise für das Arzneimittel erwartet wurden.

Isentress wurde zugelassen, da der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) zu dem Schluss gelangte, dass die Vorteile von Isentress bei Verabreichung in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung einer HIV-1-Infektion bei erwachsenen Patienten gegenüber den Risiken überwiegen.

Nachdem das Unternehmen die erforderlichen zusätzlichen Informationen der EMEA vorgelegt hatte, wurde die Einschränkung “unter Auflagen” am 14. Juli 2009 aufgehoben.

Die nachfolgende Beschreibung ist eine Zusammenfassung des Europäischen Öffentlichen Beurteilungsberichts (EPAR):

Was ist Isentress?

Isentress ist ein Arzneimittel, das den Wirkstoff Raltegravir enthält. Es ist als rosafarbene, ovale Tablette erhältlich (400 mg).

Wofür wird Isentress angewendet?

Isentress ist ein antivirales Arzneimittel. Es wird in Kombination mit anderen antiviralen Arzneimitteln zur Behandlung von Erwachsenen angewendet, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) infiziert sind, das das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS) verursacht.

Wie wirkt Isentress?

Der Wirkstoff in Isentress, Raltegravir, ist ein Integrasehemmer. Er blockiert ein als Integrase bezeichnetes Enzym, das in einer Phase der HIV-Replikation eine Rolle spielt. Wird das Enzym blockiert, kann sich das Virus nicht normal vermehren, wodurch die Ausbreitung der Infektion verlangsamt wird. In Kombination mit anderen antiviralen Arzneimitteln verringert Isentress die Menge an HIV im Blut und hält sie auf einem niedrigen Niveau. Isentress kann eine HIV-Infektion bzw. AIDS nicht heilen, jedoch die Schädigung des Immunsystems und die Entwicklung von im Zusammenhang mit AIDS auftretenden Infektionen und Erkrankungen verzögern.

Wie wurde Isentress untersucht?

Isentress wurde in drei Hauptstudien untersucht:

• an zwei Studien nahmen insgesamt 699 vorbehandelte Patienten teil, die bereits eine Behandlung gegen eine HIV-Infektion erhalten hatten, auf die sie nicht angesprochen haben. In den Studien wurde Isentress mit Placebo (einer Scheinbehandlung) als zusätzliche Gabe zu einer “optimierten Hintergrundtherapie” (einer Kombination anderer antiviraler Arzneimittel, die für jeden Patienten individuell ausgewählt wird, da damit die Chancen, die HIV-Werte im Blut zu verringern, am größten sind) verglichen. Hauptindikator für die Wirksamkeit war die Verringerung der HIV-Werte im Blut (Viruslast) nach 16 Wochen,
• in der dritten Studie, an der 566 Erwachsene teilnahmen, die zuvor keine HIV-Behandlung erhalten hatten, wurde Isentress mit Efavirenz (einem anderen antiviralen Arzneimittel) verglichen. Alle Patienten nahmen ebenfalls Tenofovir und Emtricitabin (andere antivirale Arzneimittel) ein. Hauptindikator für die Wirksamkeit war die Anzahl der Patienten, die nach 48 Wochen nicht nachweisbare Viruslast (unter 50 Kopien pro Milliliter Blut) aufwiesen.

Welchen Nutzen hat Isentress in diesen Studien gezeigt?

Bei den vorbehandelten Patienten war Isentress wirksamer als Placebo: 77 % der Patienten, die Isentress einnahmen, zeigten nach 16 Wochen eine Viruslast unter 400 Kopien/ml, verglichen mit 42 % der Patienten unter Placebo. Das Ansprechen wurde mindestens 48 Wochen lang aufrechterhalten.

Bei Patienten, die zuvor noch keine HIV-Behandlung erhalten hatten, war Isentress ebenso wirksam wie Efavirenz. Nach 48 Wochen lag die Viruslast bei 86 % der Patienten (241 von 281), die Isentress einnahmen, unter 50 Kopien/ml, verglichen mit 82 % der Patienten (230 von 282), die Efavirenz erhielten.

Welches Risiko ist mit Isentress verbunden?

Die häufigsten Nebenwirkungen von Isentress (beobachtet bei 1 bis 10 von 100 Patienten) sind ungewöhnliche Träume, Insomnie (Schlafstörungen), Schwindelt, Kopfschmerzen, Vertigo (Drehgefühl), aufgetriebenes Abdomen (geblähter Bauch), Bauchschmerzen, Diarrhö, Flatulenz (Blähungen), Nausea (Übelkeit), Erbrechen, Hautausschlag, Asthenie (Schwächegefühl), Fatigue (Müdigkeit), atypische Lymphozyten (anormale weiße Blutkörperchen) sowie erhöhte Konzentration von Leberenzymen (Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase) und Triglyzeriden (eine Form von Fett) im Blut.

Den vollständigen Bericht der EMEA (European Medicines Agency) könnt ihr über den folgenden Link erreichen:

http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/isentress/H-860-de1.pdf

Eine neue Studie erklärt möglicherweise, warum nur eine von mehreren unabhängigen Übertragungen von Affenimmundefizienzviren (engl. SIV, simian immunodeficiency viruses) aus Schimpansen auf den Menschen zur weltweiten AIDS-Pandemie führte

Ein internationales Forscherteam unter der Leitung von Professor Frank Kirchhoff (Universität Ulm) konnte zeigen, dass lediglich die HIV-1 Gruppe M (major), welche weltweit für mehr als 90% aller Infektionen verantwortlich ist, ein voll funktionsfähiges Vpu-Protein im Menschen entwickelt hat. Vpu-Proteine der nichtpandemischen HIV-1 Gruppe O (outlier) und der sehr seltenen Gruppe N (non-M, non-O) sind entweder nicht in der Lage einen antiviralen Faktor namens "Tetherin" auszuschalten oder den Transport von CD4, dem primären Rezeptor der HI-Viren, zur Zelloberfläche zu verhindern. Die Studie wird morgen (Donnerstag, 19. November) in der Fachzeitschrift Cell Host & Microbe veröffentlicht.

Zum Schutz gegen retrovirale Infektionen produzieren menschliche Zellen sogenannte Restriktionsfaktoren, welche die effektive Virusvermehrung blockieren. Einer dieser antiviralen Faktoren wurde erst letztes Jahr von amerikanischen Forschern entdeckt und als "Tetherin" bezeichnet, weil er neu produzierte Viruspartikel an der Zelloberfläche "festhält" (engl. to tether = festbinden) und dadurch deren weitere Ausbreitung verhindert. Allerdings hat HIV-1 M, der Haupterreger von AIDS, ein bestimmtes Eiweiß (das Vpu-Protein) entwickelt, welches in der Lage ist Tetherin auszuschalten. Eine zweite Funktion des HIV-1 M Vpu-Proteins ist es, den primären Rezeptor der Immundefizienzviren, CD4, von der Zelloberfläche fernzuhalten um so zu verhindern, dass freigesetzte Viruspartikel direkt an die bereits infizierte Zelle zurückbinden. Vpu erhöht somit auf zweifache Weise die Effizienz der Virusfreisetzung.

Die Forscher untersuchten, ob auch die Vpu-Proteine von SIVcpz aus Schimpansen (dem direkten Vorläufer von HIV-1) diese Funktionen ausüben können. Überraschenderweise fanden sie, dass SIVcpz nicht Vpu sondern ein anderes virales Eiweiß, das Nef-Protein, benutzt um Schimpansen-Tetherin auszuschalten. Die Tetherin-Variante, die man im Menschen findet, ist allerdings resistent gegen Nef, weil ihr in dem Bereich der sonst mit Nef interagiert fünf Aminosäuren fehlen. "Direkt nach der Übertragung von SIVcpz auf den Menschen war das Virus somit nicht in der Lage Tetherin auszuschalten" erläutert Professor Kirchhoff. "Da menschliches Tetherin gegen Nef resistent ist, war HIV-1 gezwungen zu Vpu zu wechseln um diesen antiviralen Faktor zu eliminieren". Lediglich dem Haupterreger von AIDS, HIV-1 M, gelang dies perfekt. Die Vpu- und Nef-Proteine der nicht pandemischen HIV-1 Gruppe O sind nicht in der Lage Tetherin zu antagonisieren. Die Vpu-Proteine der sehr seltenen Gruppe N Viren haben zwar während der Anpassung an den Menschen anti-Tetherin-Aktivität erworben, jedoch dabei die Fähigkeit eingebüßt, den Transport des CD4 Rezeptors zur Zelloberfläche zu blockieren.

Die Ergebnisse zeigen, dass es nur HIV-1 M gelungen ist, sich nach der Übertragung vom Schimpansen auf den Menschen optimal an den neuen Wirt anzupassen. Dies könnte ein wichtiger Grund dafür sein, warum nur eine von mehreren unabhängigen Übertragungen für den Großteil der AIDS-Pandemie verantwortlich ist. Die Forscher hoffen, dass diese neuen Ergebnisse dazu beitragen werden, neue Wege zu finden, die Ausbreitung der AIDS-Viren zu verhindern.

Quelle: Pressemitteilung der Universität Ulm vom 18. November 2009
Bild: Informationsdienst Wissenschaft – Jürgen Querbach DFG

In unregelmäßigen Abständen möchte ich euch zu verschiedenen medizinischen Themen aus dem Bereich HIV und Aids informieren. In diesem Artikel habe ich mich mit der Frage beschäftigt, welche Klassifikationen von HI-Viren es eigentlich gibt und was sie bedeuten. Dieses Thema hat mich deswegen beschäftigt, da ich über meine eigene Infektion nur weiß, dass ich HIV-1-Infiziert bin. Also habe ich mich in Fachdokumentationen einmal auf die Suche nach einer eingermaßen verständlichen Erklärung gemacht. Solltet ihr Ergänzungen oder Korrekturen zu den von mir gewonnenen Erkenntnissen haben, würde ich mich über eure Kommentare sehr freuen. Hier also mein Ergebnis:

Vorab möchte ich euch zwei Aufnahmen von HI-Viren vorstellen. Vielleicht kann damit ja den ewig Gestrigen gezeigt werden, dass die Viren tatsächlich nachgewiesen werden können. Ich kann mir nämlich die ganzen Bericht im Internet über die Aids-Lüge und so weiter nicht mehr antun.  

Man unterscheidet drei Arten von HI-Viren. Dieses sind HIV-1 Gruppe M, HIV-1 Gruppe O und HIV-2. Diese werden  in unterschiedliche Subtypen aufgeteilt. HIV-2 ist dem SIV (Affen-AIDS-Virus) der Grünen Meerkatzen genetisch ähnlicher, HIV-1 ist dem SIV der Schimpansen genetisch ähnlicher als es beide HIV-Typen untereinander sind. Mithilfe hochspezieller molekularbiologischer, statistischer und mathematischer Verfahren konnte man auf einen Übertritt eines SIV-Subtypen auf den Menschen in der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts, wahrscheinlich um 1930, schließen. 

HIV-1 Gruppe M

Hauptsubtyp A – Homologien mit Hauptsubtyp C = Wahrscheinlich gleiche Abstammung – Ausbreitung in Zentral- und Ostafrika, Europa und selten in Nordamerika

Hauptsubtyp B – Homologien mit Hauptsubtyp D = Wahrscheinlich gleiche Abstammung – Ausbreitung hauptsächlich in Europa, Zentral-Afrika, Nord- und Südamerika, Indien und Indochina

Hauptsubtyp C – Homologien mit Hauptsubtyp A = Wahrscheinlich gleiche Abstammung – Ausbreitung in Zentral- und Südafrika, Europa, Indien und Indochina

Hauptsubtyp D – Homologien mit Hauptsubtyp B = Wahrscheinlich gleiche Abstammung – Ausbreitung in Zentral-Afrika und Europa

Subtyp E – Eng mit Hauptsubtyp A verwandt – Ausbreitung in Zentral-, Ost- und Südafrika, Europa, Indien und Indochina

Subtyp F – Ausbreitung in Zentralafrika, Europa und Südamerika

Subtyp G – Eng mit Hauptsubtyp A verwandt – Ausbreitung in Zentral- und Westafrika und Europa

Subtyp H – Eng mit Hauptsubtyp A verwandt – Ausbreitung in Zentralafrika und Europa

Subtyp I – Ausbreitung in Nahost

HIV-1 Gruppe O

Subtyp O – Entfernt mit Gruppe M verwandt – Eine Einteilung in weitere Subtypen ist nicht möglich – Ausbreitung in Westafrika (Kamerun), vereinzelt in Europa und den USA

HIV-2

Subtyp A – Mildere Pathogenität als HIV-1 = langsamere Verbreitung – Ausbreitung weltweit

Subtyp B – Mildere Pathogenität als HIV-1 = langsamere Verbreitung – Ausbreitung in Westafrika, Europa und Indien

Subtyp C – Mildere Pathogenität als HIV-1 = langsamere Verbreitung – Ausbreitung in Westafrika

Subtyp D – Mildere Pathogenität als HIV-1 = langsamere Verbreitung – Ausbreitung in Westafrika

Subtyp E – Mildere Pathogenität als HIV-1 = langsamere Verbreitung – Ausbreitung in Westafrika

Bislang sind zwei verschiedene Arten von HI-Viren bekannt, HIV-1 und HIV-2. Sie stammen beide von unterschiedlichen Viren ab, die in Affen vorkommen, vom sogenannten SIV, dem Simian Immunodeficiency Virus. Nach heutigem Wissensstand wurde HIV-1 von zentralafrikanischen Schimpansen und HIV-2 von westafrikanischen Mangaben auf den Menschen übertragen; höchstwahrscheinlich durch den Verzehr von Fleisch infizierter Tiere. Während HIV-2 hauptsächlich in westafrikanischen Regionen auftritt, ist HIV-1 weltweit verbreitet. Man unterteilt HIV-1 des Weiteren in drei Subtypen, nämlich HIV-1 M, O und N, wobei M für major steht und mit mehr als 90 % aller Infektionen den am häufigsten vorkommenden Subtyp darstellt.
Nun wurde von französischen Forschern eine weitere Variante entdeckt, welche als vierter Subtyp mit dem Bezeichnung P beschrieben wird. Das Virus trat bei einer aus Kamerun stammenden Frau auf, die derzeit in Paris lebt. Im Gegensatz zu den bisherigen HI-Viren hat diese HIV-Variante ihren Ursprung in Gorillas. Nachdem die Frau keinen Kontakt zu den Tieren oder deren Fleisch hatte, wird diese Virusgruppe vermutlich auch bei anderen HIV-infizierten Personen zu finden sein. Zudem vermehrt sich das Virus im Körper rasch, ein Zeichen dafür, dass es bereits länger an den Menschen angepasst ist. Die Forscher weisen nun darauf hin, dass vor allem im Westen Zentralafrikas vermehrt darauf geachtet werden muss, ob weitere neue HIV-Varianten in der Bevölkerung auftreten.

Quelle:  Plantier et al “A new human immunodeficiency virus derived from gorillas”, Nature medicine online, August 2009 – Aidshilfe Wien Presse aktuell